Intérêt et interprétation des D-Dimères en 2012

Juin 2012

Les D-Dimères ont toujours eu une place à part dans l’arsenal des examens de biologie médicale. En effet, son intérêt premier est l’exclusion d’un diagnostic de thrombose veineuse à risque embolique (MTEV) ou d’embolie pulmonaire (EP), donc sa valeur prédictive négative (VPN). Nous verrons quelles sont les limites de ce dosage directement liées à sa sensibilité et sa spécificité et enfin que ces limites peuvent être repoussées considérablement en interprétant les résultats en fonction du tableau clinique.

Rappel physiologique sur les D-Dimères

Sur le shéma, les D-Dimères (entourés en vert clair) représentent les produits de dégradation de la fibrine insoluble, constituant le thrombus actif, alors que les PDF, dosés autrefois, étaient constitués des produits de dégradation de la fibrine mais aussi des produits de dégradation du fibrinogène (fragments monomèriques D, Y et E entourés en rouge) physiologiques, donc moins spécifique d’un processus thrombogène évolutif, toujours accompagné d’une fibrinolyse visant à réguler le processus thrombotique. C’est cette fibrinolyse, qui est mise en évidence par la présence des D-Dimères, absents à l’état physiologique.

Interprétation biologique du dosage des D-Dimères

Le seuil de positivité varie suivant la technique utilisée, le plus souvent 500 µg/l mais certains réactifs affichent une positivité à 250 µg/l.

A quoi correspondent sensibilité et spécificité en pratique clinique ?

1) Sensibilité +++

¤ la sensibilité du test est son aptitude à se positiver en cas de thrombose et cette sensibilité doit être le plus proche possible de 100% pour pouvoir affirmer que si le dosage est négatif, il n’y a pas de thrombose : Absence de faux négatif = Valeur prédictive négative.

2) Spécificité +/-

¤ La contrepartie de cette sensibilité est que ce test est peu spécifique, ce n’est pas parce qu’il est positif, qu’il y a une thrombose (faux positif). C’est cette spécificité qui détermine le nombre de cas, où le test est informatif. En effet, si le test n’est pas spécifique du tout, le dosage sera toujours positif, qu’il y ait ou non une activation de la coagulation. S’il est spécifique à 50%, cela veut dire que si le test est positif, il y a thrombose dans 1 cas sur 2, ce qui n’est pas informatif mais augmente le nombre de tests négatifs, qui, eux, sont interprétables.

Les D-dimères peuvent donc être augmentés dans de nombreuses situations cliniques non thrombotiques mais également préanalytiques (prélèvement difficile avec début d’activation de la coagulation)

Quand les D-Dimères augmentent-ils ?

MTEV et EP mais aussi…

¤ Âge avancé : le taux de D-Dimères augmente avec l’âge, ce qui diminue la spécifité du test et augmente le nombre de faux positifs. Une étude rétrospective récente a montré qu’en augmentant le seuil de positivité après 50 ans en multipliant l’âge par 10 (60 ans 600 µg/l, 70 ans 700 µg/l...), on maintenait une sensibilité équivalente (#99%) lorsqu’on associait la clinique (cf. ci-après) à l’interprétation du test. Cette étude doit être confirmée par une étude prospective mais l’intérêt économique est évident et permettrait d’éviter un certain nombre d’angioscanners (1)

¤ Grossesse : les D-Dimères sont également augmentés pendant la grosssesse et le seuil serait plus proche de 1300 µg/l que de 500 µg/l. Le test garde cependant son intérêt dans les deux premiers trimestres (en conservant le seuil de 500 µg/l) , en attendant les résultats de l’étude en cours et d'un éventuel consensus.

¤ CIVD

¤ Cancer

¤ Affection hépatique

¤ Artériopathie périphérique

¤ Infection

¤ Affections coronariennes

¤ Traitement thrombolytique

¤ Inflammation

¤ Chirurgie

¤ Hématome

3) Spécificité, sensibilité et rapport de vraisemblance négatif (RVN*) selon la technique de dosage

Sur ce tableau, il est clair que plus la spécificité augmente, plus la sensibilité diminue et avec les techniques qualitatives, semi-quantitatives et quantitatives peu sensibles, dans 10 à 20% des cas, lorsque le test est négatif, on ne peut affirmer qu’il n’y a pas de thromboses. Par contre, dans les tests plus sensibles ELISA, auquel s’apparente le dosage immunoturbidimétrique de STAGO (STA-LIAtest : test immunologique aux microparticules de latex), on peut éliminer une thrombose dans 97% des cas et ce score peut être amélioré en tenant compte du pré-test clinique (cf.ci-après). La spécificité est de 41%, ce qui signifie que si le test est positif (>500 µg/l), il y a autant, voire plus de chances (59%) qu’une autre étiologie que la thrombose soit à l’origine de cette augmentation, donc un test positif n’est pas interprétable.

* RVN = Rapport de vraisemblance négatif = (1-Sensibilité)/Spécificité = (FN/malades)/(VN/non malades). Il mesure la vraisemblance d’avoir un test négatif si on n’est pas malade, plus il est proche de 0, plus il permet d'exclure le diagnostic.

Intérêt des D-Dimères dans le diagnostic (+++)

1) Diagnostic d’embolie pulmonaire

    La probabilité clinique d'embolie pulmonaire s'évalue par le score de Genève modifié

- étude clinique et échelle de risque

¤ risque élevé : VPN D-DIMERES = 87%
¤ risque intermédiaire : VPN D-DIMERES = 97%
¤ risque faible : VPN D-DIMERES = 99%

Un test biologique quantitatif négatif permet d’éliminer avec un risque < 1% une embolie pulmonaire lorsque la probabilité clinique est faible ou intermédiaire, ce qui correspond à 90% des malades. Le test est négatif dans un cas sur trois (du fait de son manque de spécificité), ce qui permet d’éviter un bilan complémentaire coûteux à 30% des patients suspects d’embolie pulmonaire.

Quand la probabilité clinique est forte, il est recommandé de ne pas faire le dosage et de passer directement à l’imagerie

2) Diagnostic de MTEV

    La probabilité clinique de Maladie Thrmbo Embolique Veineuse s'évalue par le score de WELLS

« Actuellement, le diagnostic de TVP peut être exclu sans recourir à l'imagerie par ultrasons en utilisant l'association d'une faible probabilité clinique à un résultat négatif de D-dimères et cette stratégie devrait s'appliquer à 40 % des patients suspects de TVP " écrit le Dr Wells (JAMA 2006, (295), 199-207). En effet, si les D-dimères sont négatifs, la probabilité de TVP active est suffisamment faible (< 1 %) pour éliminer le diagnostic.

Le diagnostic de Thrombose veineuse profonde (TVP) peut être exclu chez 40% des patients suspects de phlébite (probabilité faible) sans avoir recours à l’écho-Doppler, qui reste le « gold standard » du diagnostic de thrombose veineuse profonde.

Intérêt des D-Dimères dans le suivi (+/-)

1°) Facteur prédictif dans l’embolie pulmonaire

¤ Un taux élevé de D-Dimères est associé à un risque de mortalité supérieur dans les trois mois qui suivent le diagnostic d'embolie pulmonaire
¤ L’intérêt du dosage dans cette optique n’a pas été démontré

2°) Dans la durée du traitement anticoagulant

¤ Plusieurs études montrent qu’un taux élevé de D-Dimères prélevés un mois après l’arrêt du traitement est associé à un risque de récidive beaucoup plus élevé (8.9% contre 3.5%) (3)
¤ La reprise du traitement après un dosage élevé diminuait nettement l’incidence des récidives par rapport à un groupe non traité(4)
¤ En pratique, une surveillance accrue des patients ayant des D-dimères élevés un mois après l’arrêt du traitement est recommandée actuellement

L’intérêt de ces indications est à modérer en fonction de ce qui a été dit précédemment, c’est-à-dire le manque de spécificité du test, dans les valeurs élevées

Ce qu'il faut retenir

+++ 1) Seul un résultat négatif (< 500 µg/l) est interprétable

+++ 2) L’interprétation du dosage des D-dimères doit être confrontée à l’évaluation clinique pour améliorer sa valeur prédictive négative

+++ 3) Le dosage des D-dimères présente un intérêt majeur comme critère d’exclusion (résultat négatif) dans le diagnostic d’embolie pulmonaire, lorsque la probabilité clinique est faible ou intermédiaire (90% des cas).

++ 4) Le dosage des D-dimères présente également un intérêt dans le diagnostic des thromboses veineuses profondes lorsque la probabilité clinique est faible (40% des patients).

++ 5) Intérêt dans le pronostic de récidive de thrombose par un dosage un mois après l’arrêt du traitement anticoagulant mais le protocole de conduite à tenir reste à définir : reprise de traitement si taux élevé ? contrôle avant arrêt du traitement ?...

++ 6) La valeur seuil d’interprétation sera sans doute changée à l’avenir pour les personnes âgées sur le schéma : âge x 10 pour le diagnostic d’embolie pulmonaire (patients > 50 ans), selon une étude à confirmer.

+ 7) La valeur seuil pour la femme enceinte est également plus élevée mais, pour l’instant, en l’absence de consensus, c’est la valeur de 500 µg/l qui continue à être appliquée dans les deux premiers trimestres de grossesse, avec une spécificité moindre.

Bibliographie

(1) Douma RA, Le Gal G, Sohne M, Righini M, Kamphulsen PW,Perrier A, et al. « Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients; a retrospective analysis of three large cohorts”.BMJ 2010; 340:c1475
(2) Le Gal G, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H et al. : « Prediction of pulmonary embolism in the emergency department : the revised Geneva score.” Ann.Intern. Med 2006;144:165-71
(3) Verhovsek M, Douketis JD, Yi Q, Shrivastava S, Tait RC, Baglin T, et al. “Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for un provoked venous thromboembolism” Ann.Int.Med.2008;49:481-490,W94.
(4) Palaretti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A et al. “D-dimer testing to determine the duration of anticoagulant therapy”. N.Eng.J.Med. 2006; 355:1780-9
(5) Meyer G “Place du dosage plasmatique des D-dimères dans la maladie veineuse thromboembolique” Rev.Fr.Labo. 2012 ;J.Biol.Clin.Necker-I.Pasteur  ;439 :13-15

Dr Eric Gaeremynck

Médecin Biologiste